东汉三国时，著名的汝南袁氏就是出自这里，汉朝之后和朝代也设有汝南郡，不过并没有驻马店。驻马店是1965年河南省增设驻马店地区后来改驻马店市的，但驻马店这个地名却是有些年头了。驻马店之名始见于明代，最初为古镇，隶属于当时的确山县下隗保。明英宗第六子朱见泽封汝宁王，封地在汝宁府。为方便与朝廷联系，他在此修建了驿站。